取組事例

　アルツハイマー病(AD)は認知症の約7割を占めるが、根治療法は存在せず、その開発が急務です。アミロイド前駆体（APP）結合タンパク質であるBRI2とBRI3は、ADの主要病因物質であるアミロイドβ(Aβ)の産生、分解、凝集、および糖尿病の発症と同病へのAD合併に深く関わる膵島アミロイドポリペプチド（IAPP）の分解、凝集の複数の過程を制御することにより生理的な抗AD因子として機能します（図1の❶〜❺）。最近私どもは、NRBP1を基質認識タンパク質としてもつユビキチンリガーゼ複合体がBRI2/BRI3を選択的にユビキチン（Ub）化してプロテアソームによる分解へと導くことを発見しました（Cell Reports 2020）。NRBP1とBRI2/BRI3間の相互作用を特異的に阻害する化合物（BRI2/3-ユビキチン化阻害剤）は、生理的因子であるBRI2/BRI3の細胞内在量を増加させ、多彩な抗AD作用を一括して活性化すると想定されるため、副作用発現のリスクが低く、β-セクレターゼ阻害剤やアデュカヌマブと比べて優位性があると期待されます（図1, 表1）。

　ADに対する根本治療薬の開発を目指して、理化学研究所の創薬・医療技術基盤プログラム（理研DMP）の支援のもと、当該阻害剤の創製に取り組んでいます。